Spedra 200mg Tabl 4 X 200mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voordat farmacologische behandeling wordt overwogen moeten de medische voorgeschiedenis en de bevindingen van een lichamelijk onderzoek worden bestudeerd om de diagnose erectiestoornis te kunnen stellen en de mogelijke onderliggende oorzaken vast te stellen. Cardiovasculaire status Artsen moeten rekening houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten voordat wordt begonnen met de behandeling van erectiestoornissen aangezien seksuele activiteit enige mate van hartrisico met zich meebrengt (zie rubriek 4.3). Avanafil heeft vaatverwijdende eigenschappen, met als gevolg een lichte en tijdelijke daling van de bloeddruk (zie rubriek 4.5), en versterkt daardoor het hypotensieve effect van nitraten (zie rubriek 4.3). Patiënten met obstructie van de uitstroom van het linkerventrikel, bijv. aortastenose en idiopathische hypertrofische subaortische stenose, kunnen gevoelig zijn voor de werking van vasodilatoren, waaronder PDE5-remmers. Priapisme Patiënten die erecties krijgen die vier uur of langer aanhouden (priapisme), moeten geïnstrueerd worden om onmiddellijk contact op te nemen met een arts. Als priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan penisweefsel beschadigd raken en blijvend verlies van potentie optreden. Er moet voorzichtigheid worden betracht bij gebruik van avanafil bij patiënten met anatomische misvormingen van de penis (zoals angulatie, caverneuze fibrose of de ziekte van Peyronie) en bij patiënten met aandoeningen die hen gevoelig maken voor priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie). Visusproblemen Er zijn visusstoornissen, waaronder centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR), en gevallen van niet�arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (NAION) gemeld in verband met de inname van PDE5- remmers. De patiënt moet worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van Spedra stop te zetten en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3). Effect op de bloedingstijd Uit in-vitro-onderzoek met menselijke bloedplaatjes blijkt dat PDE5-remmers zelf geen effect hebben op de aggregatie van bloedplaatjes, maar bij supratherapeutische doses versterken zij het anti�aggregatie-effect van de stikstofoxidedonor natriumnitroprusside. Bij mensen blijken PDE5-remmers alleen of in combinatie met acetylsalicylzuur geen effect te hebben op de bloedingstijd. Er zijn geen gegevens bekend over de veiligheid van avanafil bij patiënten met bloedingsstoornissen of een actief ulcus pepticum. Daarom dient inname van avanafil door deze patiënten alleen te geschieden na een zorgvuldige baten-risicobeoordeling. Vermindering of plotseling verlies van gehoor Patiënten moet worden geadviseerd te stoppen met het gebruik van PDE5-remmers, waaronder avanafil, en onmiddellijk een arts te raadplegen indien een plotselinge vermindering of verlies van gehoor optreedt. Deze voorvallen, die gepaard kunnen gaan met tinnitus en duizeligheid, zijn gemeld in de tijdsspanne waarin PDE5-remmers gebruikt werden. Het is onmogelijk na te gaan of deze voorvallen rechtstreeks verband houden met het gebruik van PDE5-remmers of met andere factoren. Gelijktijdig gebruik van alfablokkers Gelijktijdig gebruik van alfablokkers en avanafil kan bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie als gevolg van het additieve vaatverwijdende effect (zie rubriek 4.5). Het hiernavolgende dient te worden overwogen: • Patiënten dienen stabiel te zijn met een behandeling met alfablokkers voordat wordt begonnen met de behandeling met Spedra. Patiënten die hemodynamisch instabiel zijn bij behandeling met alleen een alfablokker lopen een verhoogd risico op symptomatische hypotensie wanneer ze gelijktijdig avanafil gebruiken. • Bij patiënten die stabiel zijn met een behandeling met alfablokkers, moet de behandeling met avanafil worden gestart met de laagste dosis van 50 mg. • Bij patiënten die reeds een optimale dosis Spedra krijgen, moet de behandeling met alfablokkers worden gestart met de laagste dosis. Een stapsgewijze verhoging van de dosis alfablokkers kan in verband worden gebracht met een verdere daling van de bloeddruk bij gebruik van avanafil. • De veiligheid van het gecombineerde gebruik van avanafil en alfablokkers kan worden beïnvloed door andere variabelen, waaronder intravasculaire volumedepletie en andere anti�hypertensiva. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers Gelijktijdige toediening van avanafil en krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol en ritonavir, is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5). Gelijktijdig gebruik van andere behandelingen voor erectiestoornissen De veiligheid en werkzaamheid van combinaties van Spedra en andere PDE5-remmers of andere behandelingen voor erectiestoornissen zijn niet onderzocht. Patiënten moet worden geadviseerd Spedra niet in te nemen in combinatie met dergelijke middelen. Gelijktijdig gebruik van alcohol Alcoholconsumptie in combinatie met avanafil verhoogt mogelijk het risico op symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.5). Patiënten moet erop worden gewezen dat gelijktijdig gebruik van avanafil en alcohol het risico op hypotensie, duizeligheid of syncope kan vergroten. Artsen moeten patiënten ook informeren over wat zij moeten doen in geval van verschijnselen van orthostatische hypotensie. Niet-onderzochte patiëntengroepen Avanafil is niet beoordeeld bij patiënten met erectiestoornissen als gevolg van ruggenmergbeschadiging of andere neurologische stoornissen en bij proefpersonen met ernstige nier�of leverfunctiestoornis.

Behandeling van erectiestoornissen bij volwassen mannen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Risico op farmacodynamische interacties met avanafil Nitraten Avanafil bleek het hypotensieve effect van nitraten te versterken ten opzichte van placebo bij gezonde proefpersonen. Men denkt dat dit komt door het gecombineerde effect van nitraten en avanafil op de stikstofmonoxide/cGMP-route. De toediening van avanafil aan patiënten die een vorm van organisch nitraat of stikstofmonoxidedonoren (zoals amylnitriet) gebruiken, is daarom gecontra-indiceerd. Als binnen 12 uur nadat een patiënt avanafil heeft gebruikt nitraat wordt toegediend omdat dit medisch noodzakelijk wordt geacht in een levensbedreigende situatie, vergroot dit de kans op een significante en potentieel gevaarlijke daling van de bloeddruk. Als dergelijke omstandigheden zich voordoen, mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettend medisch toezicht met passende hemodynamische controle (zie rubriek 4.3). Geneesmiddelen die de systemische bloeddruk doen dalen Als vasodilator veroorzaakt avanafil een daling van de systemische bloeddruk. Als Spedra wordt gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel dat een daling van de systemische bloeddruk veroorzaakt, kunnen de additieve effecten leiden tot symptomatische hypotensie (bijv. duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, syncope of bijna-syncope). In klinische fase III-proeven werden geen voorvallen van "hypotensie" maar wel incidentele episodes van "duizeligheid" waargenomen (zie rubriek 4.8). Er werd één geval van "syncope" waargenomen bij placebo en één episode bij toediening van 100 mg avanafil in klinische fase III-proeven. Patiënten met obstructie van de uitstroom van het linkerventrikel (bijv. aortastenose en idiopathische hypertrofische subaortische stenose) en patiënten met een ernstig verstoorde autonome controle van de bloeddruk kunnen bijzonder gevoelig zijn voor de werking van vasodilatoren, waaronder avanafil (zie rubriek 4.4). Alfablokkers Hemodynamische interacties met doxazosine en tamsulosine werden onderzocht in een cross�overproef over twee perioden bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten die een stabiele behandeling met doxazosine toegediend kregen, was de placebogecorrigeerde gemiddelde maximale daling van de systolische bloeddruk, gemeten in staande en liggende positie, na toediening van avanafil respectievelijk 2,5 mmHg en 6,0 mmHg. In totaal traden bij 7 van de 24 proefpersonen na toediening van avanafil waarden of dalingen ten opzichte van de uitgangswaarde op die van potentiële klinische significantie waren (zie rubriek 4.4). Bij patiënten die een stabiele behandeling met tamsulosine toegediend kregen, was de placebogecorrigeerde gemiddelde maximale daling van de systolische bloeddruk, gemeten in staande en liggende positie, na toediening van avanafil respectievelijk 3,6 mmHg en 3,1 mmHg en bij 5 van de 24 proefpersonen traden na toediening van avanafil waarden of dalingen ten opzichte van de uitgangswaarde op die van potentiële klinische significantie waren (zie rubriek 4.4). Anti-hypertensiva anders dan alfablokkers Er werd een klinisch onderzoek uitgevoerd om het effect van avanafil op de versterking van het bloeddrukverlagende effect van geselecteerde anti-hypertensiva (amlodipine en enalapril) te beoordelen. De resultaten toonden een gemiddelde maximale daling van de bloeddruk, gemeten in liggende positie, van 2/3 mmHg ten opzichte van placebo met enalapril en 1/-1 mmHg met amlodipine bij gelijktijdige toediening van avanafil. Alleen met enalapril en avanafil was er sprake van een statistisch significant verschil in de maximale daling van de diastolische bloeddruk, gemeten in liggende positie, ten opzichte van de uitgangswaarde. Vier uur na toediening van avanafil was deze teruggekeerd naar de uitgangswaarde. In beide cohorten trad bij één proefpersoon een daling van de bloeddruk op zonder symptomen van hypotensie. Deze verdween binnen een uur. Avanafil had geen effect op de farmacokinetiek van amlodipine, maar amlodipine veroorzaakte een stijging van de maximale en totale blootstelling aan avanafil met respectievelijk 28% en 60% (zie rubriek 4.4). Alcohol Alcoholconsumptie in combinatie met avanafil verhoogt mogelijk het risico op symptomatische hypotensie. In een drieweg-cross-overonderzoek met een enkelvoudige dosis waarin gezonde proefpersonen werden beoordeeld, was de gemiddelde maximale daling van de diastolische bloeddruk significant sterker na toediening van avanafil in combinatie met alcohol dan na toediening van alleen avanafil (3,2 mmHg) of alleen alcohol (5,0 mmHg) (zie rubriek 4.4). Andere behandelingen voor erectiestoornissen De veiligheid en werkzaamheid van combinaties van avanafil met andere PDE5-remmers of andere behandelingen voor erectiestoornissen zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.4). Effecten van andere stoffen op avanafil Avanafil is een substraat van CYP3A4 en wordt vooral gemetaboliseerd door CYP3A4. Studies hebben aangetoond dat geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, de blootstelling aan avanafil kunnen verhogen (zie rubriek 4.2). CYP3A4-remmers Bij gebruik van ketoconazol (400 mg per dag), een selectieve en zeer krachtige CYP3A4-remmer, trad een drievoudige stijging van de Cmax en een veertienvoudige stijging van de blootstelling (AUC) van een enkelvoudige dosis avanafil 50 mg op en werd de halfwaardetijd van avanafil tot ongeveer negen uur verlengd. Bij gebruik van ritonavir (600 mg tweemaal daags), een zeer krachtige CYP3A4-remmer die ook CYP2C9 remt, trad een ongeveer tweevoudige stijging van de Cmax en een ongeveer dertienvoudige stijging van de blootstelling (AUC) van een enkelvoudige dosis avanafil 50 mg op en werd de halfwaardetijd van avanafil tot ongeveer negen uur verlengd. Van andere krachtige CYP3A4- remmers (bijv. itraconazol, voriconazol, claritromycine, nefazodon, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir en telitromycine) zou een vergelijkbaar effect verwacht kunnen worden. Daarom is gelijktijdige toediening van avanafil en krachtige CYP3A4-remmers gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4). Bij gebruik van erytromycine (500 mg tweemaal daags), een matige CYP3A4-remmer, trad een ongeveer tweevoudige stijging van de Cmax en een ongeveer drievoudige stijging van de blootstelling (AUC) van een enkelvoudige dosis avanafil 200 mg op en werd de halfwaardetijd van avanafil tot ongeveer acht uur verlengd. Van andere matige CYP3A4-remmers (amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir en verapamil) zou een vergelijkbaar effect verwacht kunnen worden. Daarom is de maximaal aanbevolen dosis avanafil 100 mg per 48 uur voor patiënten die gelijktijdig matige CYP3A4-remmers toegediend krijgen (zie rubriek 4.2). Er zijn weliswaar geen specifieke interacties onderzocht, maar andere CYP3A4-remmers, waaronder grapefruitsap (pompelmoessap), zouden de blootstelling aan avanafil vermoedelijk verhogen. Patiënten moet worden geadviseerd in de 24 uur vóór inname van avanafil geen grapefruitsap (pompelmoessap) te nuttigen. CYP3A4-substraat Bij gebruik van amlodipine (5 mg per dag) trad een stijging op van ongeveer 28% van de Cmax en ongeveer 60% van de AUC van een enkelvoudige dosis avanafil 200 mg. Deze veranderingen worden niet als klinisch significant beschouwd. Er was geen effect van een enkelvoudige dosis avanafil op het plasmagehalte van amlodipine. Specifieke interacties van avanafil met rivaroxaban en apixaban (beide CYP3A4-substraten) zijn weliswaar niet onderzocht, maar interacties worden niet verwacht. Cytochroom P450-inductoren Het potentiële effect van CYP-inductoren, vooral CYP3A4-inductoren (bijv. bosentan, carbamazepine, efavirenz, fenobarbital en rifampicine) op de farmacokinetiek en werkzaamheid van avanafil werd niet beoordeeld. Het gelijktijdig gebruik van avanafil en een CYP-inductor wordt niet aanbevolen aangezien dit de werkzaamheid van avanafil kan verlagen. Effecten van avanafil op andere geneesmiddelen Cytochroom P450-remming In-vitro-onderzoeken met humane levermicrosomen met avanafil toonden aan dat het risico op geneesmiddeleninteracties met CYP1A1/2, 2A6, 2B6 en 2E1 verwaarloosbaar is. Verder vertoonden de metabolieten van avanafil (M4, M16 en M27) een minimale remming van de CYP's 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4. Op basis van deze gegevens wordt niet verwacht dat avanafil een significant effect heeft op andere geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd. De in-vitrogegevens wezen wel op potentiële interacties van avanafil met de CYP's 2C19, 2C8/9, 2D6 en 3A4, maar in aanvullende klinische onderzoeken met omeprazol, rosiglitazon en desipramine zijn geen klinisch relevante interacties met de CYP's 2C19, 2C8/9 en 2D6 waargenomen. Cytochroom P450-inductie De potentiële inductie van CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4 door avanafil zoals beoordeeld in in-vitro�onderzoek met primaire humane hepatocyten bracht geen potentiële interactie bij klinisch relevante concentraties aan het licht. Transporters Uit resultaten van in-vitro-onderzoeken bleek dat er een matig risico is dat avanafil fungeert als P-gp�substraat en P-gp-remmer met digoxine als substraat bij concentraties die lager zijn dan de berekende intestinale concentratie. Het is niet bekend in hoeverre avanafil het transport van andere door P-gp gemedieerde geneesmiddelen kan hinderen. Gebaseerd op in-vitrogegevens zou avanafil bij klinische relevante concentraties een inhibitor van BCRP kunnen zijn. Bij klinisch relevante concentraties is avanafil geen inhibitor van OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 en BSEP. Het effect van avanafil op andere transporters is niet bekend. Riociguat Preklinisch onderzoek heeft een additief systemisch bloeddrukverlagend effect aangetoond wanneer PDE5-inhibitoren gecombineerd werden met riociguat. In klinische studies werd aangetoond dat riociguat het hypotensief effect van PD5-inhibitoren versterkt. Er was in de onderzochte populatie geen bewijs voor een gunstig klinisch effect als gevolg van de combinatie. Gelijktijdig gebruik van riociguat met PDE5-inhibitoren, waaronder avanafil, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

1. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Ernstige bijwerkingen

Stop het gebruik van Spedra en neem onmiddellijk contact op met uw arts, als u een van de volgende ernstige bijwerkingen bemerkt – u hebt misschien dringend medische behandeling nodig: • een erectie die aanhoudt (priapisme); als u een erectie krijgt die langer dan vier uur duurt, moet

dit zo snel mogelijk worden behandeld om blijvende beschadiging van uw penis (zoals geen erecties meer kunnen krijgen) te voorkomen;

• wazig zien; • plotselinge vermindering of verlies van het gezichtsvermogen in één of beide ogen; • plotselinge vermindering of verlies van gehoor (soms hebt u mogelijk ook last van duizeligheid of een fluittoon in uw oren).

Stop het gebruik van Spedra en neem onmiddellijk contact op met uw arts, als u een van bovenstaande ernstige bijwerkingen bemerkt.

Andere bijwerkingen zijn onder meer:

Vaak (kan bij maximaal 1 op 10 personen voorkomen) • hoofdpijn • blozen ('flushing') • neusverstopping

Soms (kan bij maximaal 1 op 100 personen voorkomen) • gevoel van duizeligheid • zich slaperig of zeer moe voelen • bijholteverstopping • rugpijn • opvliegers • buiten adem zijn wanneer u zich inspant • hartslagveranderingen aangetoond met een elektrocardiogram (ECG) • versnelde hartslag • duidelijk voelbare hartslag (hartkloppingen)

• spijsverteringsproblemen, misselijkheid of braken • wazig zien • verhoogde leverenzymwaarden

Zelden (kan bij maximaal 1 op 1000 personen voorkomen) • influenza • influenza-achtige ziekte • verstopte neus of loopneus • hooikoorts • verstopping van de neus, de bijholten of het bovenste deel van de luchtwegen dat lucht naar de

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.
Voor patiënten die een vorm van organisch nitraat of stikstofmonoxidedonoren (zoals amylnitriet) gebruiken).
Gelijktijdige toediening van fosfodi-esterase type 5 (PDE5) -inhibitoren, waaronder avanafil, met stimulators van guanylaatcyclase, zoals riociguat, is gecontra-indiceerd aangezien het mogelijk kan leiden tot episodes van symptomatische hypotensie).
Artsen moeten rekening houden met het potentiële hartrisico van seksuele activiteit bij patiënten met bestaande cardiovasculaire aandoeningen voordat ze Spedra voorschrijven.
Het gebruik van avanafil is gecontra-indiceerd bij:
- patiënten die in de afgelopen zes maanden een myocardinfarct, beroerte of levensbedreigende aritmie hebben gehad;
- patiënten met in rust gemeten hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) of hypertensie (bloeddruk > 170/100 mmHg);
- patiënten met instabiele angina, angina tijdens de geslachtsgemeenschap of decompensatio cordis geclassificeerd als klasse 2 of hoger van de New York Heart Association;
- patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C);
- patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min);
- patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer;
- patiënten met bekende erfelijke degeneratieve retina-aandoeningen;
- patiënten die krachtige CYP3A4-remmers gebruiken (zoals ketoconazol, ritonavir, atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, saquinavir en telitromycine) .

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Spedra is niet geïndiceerd voor gebruik bij vrouwen. Er zijn geen gegevens over het gebruik van avanafil bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap, ontwikkeling van het embryo of de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Er zijn geen gegevens over het gebruik van avanafil tijdens borstvoeding. Vruchtbaarheid Er was geen effect op de motiliteit of de morfologie van het sperma bij gezonde vrijwilligers na een eenmalige orale dosis van 200 mg avanafil. In een klinisch onderzoek, uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers en volwassen mannen met lichte erectiestoornissen, werd dagelijkse orale toediening van 100 mg avanafil over een periode van 26 weken niet geassocieerd met ongewenste effecten op de concentratie, de hoeveelheid, de motiliteit of de morfologie van het sperma.

Volwassen mannen

• Aanbevolen dosis: 100 mg
• Min. 50 mg en max. 200 mg
• De aanbevolen maximale dosisfrequentie is eenmaal daags.

Toedieningswijze

• Ongeveer 15 tot 30 minuten vóór de seksuele activiteit in te nemen.
• Als het geneesmiddel wordt ingenomen met voedsel, kan het langer duren voordat het werkt dan wanneer het middel in nuchtere toestand wordt ingenome
• Seksuele stimulatie is nodig om een reactie op de behandeling te krijgen